Antigen-präsentierende krebsassoziierte Fibroblasten bieten ein neues Angriffsziel im Kampf gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs

Antigen-präsentierende krebsassoziierte Fibroblasten bieten ein neues Angriffsziel im Kampf gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs

Narbenartige Zellen, die einen beträchtlichen Teil bösartiger Bauchspeicheldrüsentumoren ausmachen und diese Krebsarten vor Immunangriffen schützen, stammen von Mesothelzellen, die Gewebe und Organe auskleiden, wie eine neue Studie unter der Leitung von Forschern von UT Southwestern nahelegt. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Krebszellekönnte eine neue Strategie zur Bekämpfung von Bauchspeicheldrüsenkrebs bieten, einer tödlichen Krankheit, für die es keine wirklich wirksamen Behandlungen gibt.

Indem wir auf antigenpräsentierende krebsassoziierte Fibroblasten abzielen, könnten wir eines Tages möglicherweise in der Lage sein, die Aktivität der Immuntherapie in signifikant zu steigern Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs.“


Huocong Huang, MD, Ph.D., Ausbilder für Chirurgie, UTSW

Dr. Huang leitete die Studie gemeinsam mit Rolf A. Brekken, Ph.D., Professor für Chirurgie, Pharmakologie und am Hamon Center for Therapeutic Oncology Research der UTSW und Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

Nach Angaben der American Cancer Society wird jedes Jahr bei etwa 56.000 Menschen in den USA ein duktales Adenokarzinom des Pankreas (PDA), die häufigste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs, diagnostiziert. Derzeit die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in diesem Land, wird es voraussichtlich bis 2030 zur zweithäufigsten Ursache werden. Trotz jahrzehntelanger Forschung bleibt die Prognose für PDA düster, da nur 10 % der Patienten fünf Jahre nach der Diagnose überleben .

Forscher wissen seit langem, dass Zellen, die als krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) bezeichnet werden, einen erheblichen Teil der Bauchspeicheldrüsentumoren ausmachen. Ähnlich wie die Fibroblasten, aus denen Narbengewebe besteht, machen CAFs Bauchspeicheldrüsentumoren dicht und zäh und verhindern, dass Chemotherapien und andere Behandlungen Krebszellen leicht erreichen. Obwohl Wissenschaftler diese CAFs der Bauchspeicheldrüse als eine einheitliche Population betrachtet hatten, erklärten Dr. Huang, zeigten er und seine Kollegen im Brekken-Labor in einer früheren Studie im Jahr 2019, dass diese Zellen in drei Kategorien fallen. Einer davon ist ein Subtyp, der als Antigen-präsentierende CAFs (apCAFs) bekannt ist und mit Immunzellen interagiert, indem er sogenannte Proteine ​​präsentiert Antigene auf ihrer Oberfläche.

Um zu bestimmen, wie apCAFs zur PDA-Progression beitragen, verwendeten Dr. Huang, Dr. Brekken und ihre Kollegen eine Technik, die als Linienverfolgung bekannt ist, um zu erfahren, wie diese Zellen entstehen, wenn eine normale Bauchspeicheldrüse Krebs entwickelt. Ihre Ergebnisse zeigten, dass apCAFs aus Mesothelzellen stammen, die eine Schutzmembran bilden, die Organe, Körperhöhlen und Gewebe auskleidet.

Weitere Experimente zeigten, dass die Antigene auf der Oberfläche von apCAFs Immunzellen, sogenannte T-Zellen, in eine Untergruppe namens regulatorische T-Zellen (Tregs) umwandeln können, die Tumore vor Immunangriffen schützen. Als die Forscher Mäusen, die Bauchspeicheldrüsentumoren trugen, Antikörper gegen Mesothelin verabreichten, ein Protein, das nur in Mesothelzellen vorkommt, wurde die Umwandlung in Tregs blockiert, wodurch Tumore anfälliger für eine Anti-Tumor-Immunantwort wurden.

Obwohl mehr Forschung in Tiermodellen notwendig ist, stellte Dr. Huang fest, dass es schließlich möglich sein könnte, eine ähnliche Strategie zur Behandlung von PDA beim Menschen anzuwenden, indem Anti-Mesothelin-Antikörper in Kombination mit Immuntherapien verabreicht werden, die das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs stimulieren.

Dr. Brekken, ein Effie-Marie-Cain-Forschungsstipendiat, stellte fest, dass die Studie den Ursprung und die Funktion von apCAFs bei PDA klärt, aber Auswirkungen über Bauchspeicheldrüsenkrebs hinaus hat, ein Bereich, den Dr. Huang weiter untersuchen wird.

Andere UTSW-Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Yuqing Zhang, Debolina Ganguly, Raghav Chandra, Gilbert Murimwa, Steven Wright, Xiaowu Gu und Ravikanth Maddipati.

Diese Studie wurde von den National Institutes of Health (K99 CA252009, R01 CA243577 und U54 CA210181 Projekt 2), dem Effie Marie Cain Fellowship und dem Jean Shelby Fund for Cancer Research der Communities Foundation of Texas finanziert.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Huang, H., et al. (2022) Von Mesothelzellen abgeleitete antigenpräsentierende krebsassoziierte Fibroblasten induzieren die Expansion regulatorischer T-Zellen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Krebszelle. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.011.

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