Study: Heterogeneity in statin responses explained by variation in the human gut microbiome. Image Credit: nobeastsofierce/Shutterstock

Die potenzielle Rolle des Darmmikrobioms bei der Veränderung der Patientenreaktionen auf die Statintherapie

In einer kürzlich veröffentlichten Studie Medentdeckten Forscher starke Verbindungen zwischen der Zusammensetzung des menschlichen Darmmikrobioms und Statin-On- und Off-Target-Effekten, die wahrscheinlich bei der Anpassung von Medikamenten von Vorteil sind.

Lernen: Heterogenität der Statinreaktionen, erklärt durch Variation im menschlichen Darmmikrobiom. Bildnachweis: nobeastsofierce/Shutterstock

Hintergrund

Statine sind eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente der Welt. Während Statine das Risiko einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (ACVD) wirksam senken, sind sie bei einem kleinen Prozentsatz der Personen mit Nebenwirkungen verbunden, einschließlich eines erhöhten Risikos für Typ-2-Diabetes und einer Störung der Stoffwechselregulation.

Trotz der offensichtlichen cholesterinsenkenden Vorteile von Statin-Medikamenten sind die individuellen Reaktionen auf dieselbe Behandlung sehr unterschiedlich. Frühere Studien zeigten, dass eine Statintherapie die Zusammensetzung des Darmmikrobioms verändert. Berichte zeigten auch, dass Darmbakterien Statine metabolisieren können. Die klinischen Auswirkungen dieser Wechselwirkungen, wie z. B. unerwünschte oder zielgerichtete Wirkungen einer Statintherapie, sind jedoch unklar.

Über das Studium

Das Ziel der aktuellen Studie war es festzustellen, ob die Darmmikrobiota eine Rolle bei der Veränderung der Wirkung von Statinen auf die Unterdrückung ihres Zielenzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA)-Reduktase spielen und die negativen Auswirkungen beeinflussen könnten von Statinen auf metabolische Gesundheitsmarker.

Die Forscher untersuchten den Einfluss der Darmmikrobiota auf die individuelle Reaktion auf die Statintherapie in zwei verschiedenen Gruppen. Das Team verwendete eine amerikanische Gruppe namens Arivale-Kohorte, die 1.848 zu entdeckende Probanden umfasste, und die Validierungsgruppe namens Metacardis-Kohorte, die aus 688 unabhängigen europäischen Freiwilligen bestand.

Die Zusammensetzung des Mikrobioms in den Metacardis- und Arivale-Kohorten wurde mit der metagenomischen Stool-Shotgun-Sequenzierung bzw. der 16Svedberg-ribosomalen Ribonukleinsäure (16S-rRNA)-Amplikonsequenzierung analysiert. Mikrobiom-Korrelationen mit Markern für Nebenwirkungen und On-Target-Effekte von Statin wurden mit einer kovariatengesteuerten Kontaktanalysemethode untersucht. Dafür nutzte das Team klinische Laboruntersuchungen, Blutmetabolomik, demografische und genomische Daten.

Ergebnisse und Diskussionen

Die Studienergebnisse zeigten, dass das hydrolysierte Substrat für die HMG-CoA-Reduktase, HMG, als brauchbares Maß für die zielgerichteten Wirkungen von Statin erschien. Die Plasma-HMG-Konzentrationen spiegelten sowohl etablierte genetische Indikatoren für die Statin-Reaktionsvariabilität als auch die Intensität der Statin-Behandlung wider.

Der Konsum von Statinen war mit einem erheblichen, wenn auch geringfügigen Abfall eines der beiden gemessenen Darm-α-Diversitätsindikatoren verbunden. Außerdem gab es keine klare Dosis-Wirkungs-Verbindung zwischen Statin-Intensität und Darm-α-Diversität. Bemerkenswerterweise zeigten nur Personen, die Statin-Medikamente mittlerer Intensität einnahmen, einen erheblichen Rückgang der Metriken der Darm-α-Diversität im Vergleich zu Nicht-Konsumenten.

Das Team entdeckte, dass die Variabilität der Statinreaktionen in den beiden unabhängigen Gruppen konsistent mit der Varianz des Darmmikrobioms korrelierte. Die Darm-α-Diversität zeigte bei Statinanwendern unabhängig von der Dosisintensität oder der genetischen Anfälligkeit eine negative Beziehung zu HMG, was darauf hindeutet, dass ein vielfältigeres Mikrobiom die zielgerichteten Wirkungen von Statinen behindern könnte. Darüber hinaus ergab die Beurteilung des Enterotyps ähnliche Trends der Mikrobiomveränderung der Statin-Reaktion. Eine Darmmikrobiota mit reduzierter α-Diversität und Dominanz mit dem Enterotyp Bacteroide 2 (Bac.2) wies unter den Statin-Anwendern die höchsten Plasma-HMG- und niedrigsten Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterinspiegel auf.

Teilnehmer mit den Enterotypen Bac.2, gefolgt von Bac.1, erlebten die größte Unterbrechung der Glukosekontrolle im Zusammenhang mit der Verwendung von Statinen. Im Gegensatz dazu schien der Firmicutes-reiche Ruminococcaceae (Rum.)-Enterotyp der schützendste zu sein. Diese Schlussfolgerungen deuteten auf ein instabiles Risiko statinbedingter nachteiliger metabolischer Auswirkungen hin, wie z. B. eine gestörte Glukosehomöostase, die durch die Zusammensetzung des Darmmikrobioms verursacht wird.

Insgesamt deuteten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Darmmikrobiota Statin beeinflussen könnte Wirksamkeit im menschlichen Wirt. Die signifikante Übereinstimmung zwischen Daten unabhängiger europäischer und amerikanischer Gruppen unterstützte diese Ergebnisse weiter.

Schlussfolgerungen

Laut den Autoren haben keine verfügbaren Studien vorgeschlagen, HMG in umfangreichen Beobachtungsstudien zur Untersuchung der Statin-vermittelten Wirkungen zu quantifizieren.

Die Studienergebnisse legten nahe, dass die Varianz in der taxonomischen Zusammensetzung des Darmmikrobioms die interindividuelle Heterogenität der Statin-Reaktion erklären könnte. Die Forschung entdeckte einen einzigartigen blutbasierten Biomarker, HMG, zur Verfolgung der Auswirkungen von Statinen durch die Bewertung zweier großer, autonomer menschlicher Kohorten.

Die Autoren deckten Darmmikrobiom-Eigenschaften auf, die stark mit unterschiedlichen Statin-Antworten verbunden sind, und deckten negative Folgen wie Insulinresistenz und zielgerichtete Effekte wie Cholesterinsenkung ab. In Bezug auf sowohl On- als auch Off-Target-Effekte war ein Darmmikrobiom mit reduzierter α-Diversität und reicher an Bacteroides mit intensiveren Statin-Reaktionen verbunden. Darüber hinaus waren diese Mikrobiom-Statin-Beziehungen unbeeinflusst von humangenetischen Variationen, die mit der Heterogenität der Statin-Reaktion in Verbindung stehen.

Insgesamt bestätigen die vorliegenden Ergebnisse den therapeutischen Wert der Untersuchung der Darmflora zur Optimierung der medikamentösen Therapie. Die Wissenschaftler erwähnten, dass die Überwachung der Darmmikrobiota (taxonomische oder funktionelle Zusammensetzung der Darmflora) mit mehr Forschung und Verfeinerung helfen könnte, eine präzise Statintherapie, einschließlich derjenigen für ACVD, zu steuern.

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