Study: A SARS-CoV-2 Spike Ferritin Nanoparticle Vaccine is Protective and Promotes a Strong Immunological Response in the Cynomolgus Macaque Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Model. Image Credit: NIAID

Ein Impfstoffkandidat aus Ferritin-Nanopartikeln für COVID

Mehr als 6 Millionen Menschen sind weltweit an den Folgen der Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) gestorben, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wurde. Etwa 64 % der Weltbevölkerung haben trotz der Verfügbarkeit von zugelassenen und Notfall-Zulassung (EUA)-Impfstoffen mindestens eine Dosis eines COVID-19-Impfstoffs erhalten. In den Vereinigten Staaten, wo etwa 64,7 % der Menschen vollständig geimpft sind und 76,1 % mindestens eine Impfdosis erhalten haben, ist die Impfrate aufgrund verschiedener Faktoren wie Bedenken hinsichtlich bestehender Impfungen und der Notwendigkeit weiterer Tests bei kleinen Kindern ins Stocken geraten.

Um die Immunität und die Verfügbarkeit von Impfstoffen zu verbessern, werden derzeit Impfstoffe der zweiten Generation entwickelt, um bestehende Impfstrategien zu ergänzen oder zu ersetzen. Die Verwendung von Ferritin-Nanopartikeln ist eine neue Methode, um die Immunantworten gegen einen relevanten zu erhöhen Antigenwie Spike (S) Glykoprotein.

Das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 befindet sich auf der Oberfläche des Virus mit den Hauptfunktionen der Bindung an das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) und der Erleichterung des Eintritts in Wirtszellen. Das S-Protein wird in den allermeisten SARS-CoV-2-Impfstoffen verwendet, darunter die lizenzierten Produkte BNT162b (Pfizer-BioNTech) und mRNA-1273 (Moderna) sowie die EUA-Produkte Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson /Janssen) und ChAdOx1nCoV-19 (Johnson & Johnson/Janssen) (AstraZeneca).

Lernen: Ein SARS-CoV-2-Spike-Ferritin-Nanopartikel-Impfstoff schützt und fördert eine starke immunologische Reaktion im Modell der Cynomolgus-Makaken-Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19).. Bildnachweis: NIAID

Neuartiger SARS-CoV-2-Impfstoffkandidat

In einer kürzlich veröffentlichten Studie über die bioRxiv* Preprint-Server wurde die Immunogenität und Wirksamkeit von SARS-CoV-2-Spike-Ferritin-Nanopartikeln (SpFN) mit Adjuvans von Aluminiumhydroxid (AlOH3) oder Army Liposomal Formulation QS-21 (ALFQ) in einem Cynomolgus-Makaken (CM)-COVID-19-Modell bewertet .

Alle 24 erwachsenen CM in dieser Untersuchung wurden auf vorherige SARS-CoV-2-Exposition getestet und mit drei Assays als negativ befunden: Euroimmun IgG Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), Plaque-Reduktions-Neutralisationstest (PRNT) und quantitative Real- Zeit-PCR (RT-qPCR). Die Studie wurde in zwei Teile aufgeteilt: die Impfphase (VP) und die Herausforderungsphase (CP).

Die Impfungen erfolgten an den Studientagen –56 und –28, wie durch die Spritzen im Diagramm angegeben.  Die Tiere wurden am Studientag 1 wie angegeben mit SARS-CoV-2 (WA-1) herausgefordert.  Tage der körperlichen Untersuchung und Blut-/Probenentnahme sind durch rote Pfeile gekennzeichnet, Sterbehilfetage sind durch schwarze Pfeile gekennzeichnet.

Die Impfungen erfolgten an den Studientagen –56 und –28, wie durch die Spritzen im Diagramm angegeben. Die Tiere wurden am Studientag 1 wie angegeben mit SARS-CoV-2 (WA-1) herausgefordert. Tage der körperlichen Untersuchung und Blut-/Probenentnahme sind durch rote Pfeile gekennzeichnet, Sterbehilfetage sind durch schwarze Pfeile gekennzeichnet.

Während des VP wurden die Tiere randomisiert in drei Gruppen mit jeweils acht Tieren eingeteilt. Sie wurden an den Studientagen –56 und –28 intramuskulär (IM) mit 50 μg SpFN geimpft, das entweder mit ALFQ (Gruppe 1) oder AlOH3 (Gruppe 2) als Adjuvans zubereitet wurde. An den Tagen –56 und –28 der Studie wurde Gruppe 3 phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) verabreicht, um die Kontrollgruppe zu bilden. Am Studientag 1 wurde dem CM eine intratracheale Dosis von 2,89 x 107 Plaque-bildenden Einheiten (pfu)/4 ml SARS-CoV-2 und eine intranasale Dosis von 3,62 x 106 pfu/0,5 ml SARS-CoV-2 (WA -1). An den Tagen -4, 1, 3, 5, 7, 9, 11 und 15 der Studie körperliche Untersuchungen sowie Blut und Proben [bronchoalveolar lavage (BAL) and swab] Die Sammlungen wurden unter Narkose durchgeführt.

Analysen der klinischen Pathologie

Die Forscher führten klinische Chemieuntersuchungen und vollständige Blutzählungen an Vollblut- und Serumproben durch. Mit Ausnahme der Kreatinkinase, die bei den meisten Tieren an mindestens einem VP-Studientag über den Ausgangswert angestiegen war, waren klinisch-pathologische Veränderungen während VP hauptsächlich normal. Obwohl die Ursache für den Anstieg der Kreatinkinase unklar ist, wurde er wahrscheinlich durch Entzündungen oder Stress im Muskelgewebe nach Injektionen verursacht.

Die Mehrheit der Variationen der klinischen Pathologiemarker während der CP war ähnlich wie die zuvor beobachteten und kann mit einer Entzündungsreaktion in Verbindung gebracht werden, die auf eine kontinuierliche Virusinfektion hinweist. Zu den Befunden gehörten Anstiege eines oder mehrerer Leukozytenmarker sowie von Kreatinkinase und/oder C-reaktivem Protein. Mit zwei Ausnahmen: C-reaktives Protein und Monozyten waren alle gefundenen Veränderungen zwischen den Gruppen identisch. Kontrolltiere zeigten in beiden Situationen eine beträchtlich höhere Veränderung gegenüber der Grundlinie als geimpfte Tiere.

SpFN-geimpfte CM zeigen eine Verringerung der viralen Replikation in den Atemwegen

Subgenomische SARS-CoV-2-RNA (sgRNA) wurde in BAL- und Nasenrachenabstrichen (NP) durch RT-PCR gemessen, um die Auswirkungen der Impfung auf die Virusreplikation in den Atemwegen zu bestimmen. Am dritten Tag der Untersuchung betrugen die durchschnittlichen sgRNA-Spiegel bei Kontrolltieren 104 Kopien/ml sowohl in BAL- als auch in NP-Abstrichen, wobei 7/8 Tiere eine beträchtliche Virusreplikation in der BAL und alle Tiere eine Virusreplikation im Nasopharynxtrakt zeigten. Kontrolltiere hatten deutlich erhöhte BAL- und NP-Spitzenabstrichtiter als geimpfte Tiere. In BAL von 5/8 und 6/8 geimpften Tieren in der ALFQ- bzw. AlOH3-Gruppe lag die sgRNA unterhalb der Nachweisgrenze (LOD). Am Tag 7 zeigten alle geimpften Tiere nicht nachweisbare BAL-sgRNA, aber 5/8 der Kontrolltiere zeigten eine nachweisbare Replikation in der Lunge. Am Tag 9 des Versuchs war die BAL-sgRNA aller Kontrolltiere außer einem aufgelöst.

RT-qPCR wurde verwendet, um genomische RNA in BAL- und NP-Abstrichproben zu analysieren. Die Trends waren größtenteils mit denen vergleichbar, die mit sgRNA beobachtet wurden. Am Tag 3 des Versuchs waren die genomischen BAL-RNA-Spiegel bei geimpften Tieren erheblich geringer als bei Kontrolltieren. Im Gegensatz zu Kontrolltieren, bei denen an Tag 9 noch virale RNA nachweisbar war, wurde virale RNA in BAL nach Tag 3 nur bei einem Tier in jeder Immunisierungsgruppe identifiziert. Am dritten Versuchstag wiesen alle Tiere nachweisbare virale RNA in NP-Abstrichen auf. mit Mittelwerten von 9,57, 8,68 und 9,05 Log10 genomischer Äquivalente (ge)/ml für die Kontrollen, ALFQ- bzw. AlOH3-Gruppen. Im Vergleich zu mit SpFN + ALFQ geimpften Tieren waren diese Spitzenwerte bei den Kontrolltieren beträchtlich höher.

Durch die SpFN-Impfung wird eine starke SARS-CoV-2-spezifische Antikörperantwort ausgelöst

An Proben, die während der VP und CP entnommen wurden, wurde die gesamte IgG- und IgA-Antwort auf SARS-CoV-2 mit dem Euroimmun-ELISA analysiert und die antigenspezifische IgG- und IgM-Antwort mit dem Magpix-Multiplex-Immunoassay charakterisiert. Zwei Wochen nach der ersten Impfung wurde bei geimpften Tieren eine IgG-Antwort identifiziert, wobei die ALFQ-Gruppe eine beträchtlich stärkere Reaktion aufwies als die AlOH3-Gruppe. Beide Gruppen berichteten zu allen aufeinanderfolgenden Zeitpunkten nach der zweiten Impfung an Tag 28 über identische IgG-Spiegel, was die bis Tag 14 beobachtete Antikörperreaktion verbesserte.

Nach viraler Provokation gab es keine anamnestische Reaktion für Gesamt-IgG. Die Magpix-Analyse der antigenspezifischen IgG-Antwort bei geimpften Tieren zeigte die höchste Bindung an S1 sowohl vor als auch nach der Challenge. Darüber hinaus stiegen nach viraler Provokation die S1-bindenden Antikörper an, was auf eine anamnestische Reaktion auf dieses Antigen hinweist. Die Reaktion auf die vollständige Spitze war wesentlich kleiner als S1 und äquivalent in der Größe zu der Reaktion, die gegen RBD erzeugt wurde, obwohl sie beobachtbar war.

Auswirkungen

Nachdem CMs SARS-CoV-2 ausgesetzt waren, waren sowohl SpFN + ALFQ als auch SpFN + AlOH3 wirksam bei der Verringerung der klinischen Erkrankung. In Kleintiermodellen und zwei nichtmenschlichen Primatenmodellen von SARS-CoV-2 wurden Wirksamkeit und signifikante Immunogenität bereits nachgewiesen. Bei Rhesusaffen ist die rezeptorbindende Domäne der Spike-Protein allein, adjuvantiert mit ALFQ, erwies sich als sehr effektiv. Obwohl SpFN + ALFQ SpFN + AlOH3 in diesen Tests im Hinblick auf die Immunologie übertraf, löste SpFN + AlOH3 auch robuste Antworten aus.

Die Fähigkeit von SpFN, Schutz zu verleihen, bestätigt die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zur Bewertung des Umfangs und der Langlebigkeit des Schutzes gegen SARS-CoV-2-Varianten und assoziierte Sarbecoviren, einschließlich Teilimpfdosen, Optimierung des Impfplans und zusätzlicher vergleichender adjuvanter Dosierung. Diese Daten unterstützen auch die Bewertung von SpFN in derzeit laufenden klinischen Studien (Nummer der klinischen Studie: NCT04784767 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04784767).

*Wichtiger Hinweis

bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet sind und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

Zeitschriftenreferenz:

  • Sara C. Johnston, Keersten M. Ricks, Ines Lakhal-Naouar, Alexandra Jay, et al. (2022). Ein SARS-CoV-2-Spike-Ferritin-Nanopartikel-Impfstoff schützt und fördert eine starke immunologische Reaktion im Modell der Cynomolgus-Makaken-Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19). bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2022.03.25.485832,

.
Quellenlink

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht.

Scroll to Top